1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Jardiance 10 mg tabletki powlekaneJardiance 25 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jardiance 10 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 10 mg empagliflozyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 154,3 mg laktozy bezwodnej.Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jardiance 25 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 25 mg empagliflozyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 107,4 mg laktozy bezwodnej.Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Jardiance 10 mg tabletki powlekane

Okrągła tabletka powlekana barwy bladożółtej, obustronnie wypukła, o średnicy 9,1 mm ze ściętąostro krawędzią, z wytłoczonym symbolem „S10” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim nadrugiej.

Jardiance 25 mg tabletki powlekane

Owalna, bladożółta, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S25” najednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej (długość tabletki: 11,1 mm, szerokość:5,6 mm).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Cukrzyca typu 2

Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z niewystarczającokontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z dietą i aktywnością fizyczną:

- w monoterapii, kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji,- w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy.Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.

Niewydolność serca

Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu objawowejprzewlekłej niewydolności serca ze zredukowaną frakcją wyrzutową.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Cukrzyca typu 2

Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg empagliflozyny raz na dobę w monoterapii oraz w terapiiskojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. U pacjentówtolerujących dawkę 10 mg empagliflozyny raz na dobę z wartością eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 iwymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę.Maksymalna dawka dobowa wynosi 25 mg (patrz poniżej i punkt 4.4).

Niewydolność serca

Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę.

Wszystkie wskazania

Podczas stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną,konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyćryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

W razie pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nienależy jednak przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.

Szczególne grupy pacjentów

Upośledzenie czynności nerek

U pacjentów z cukrzycą typu 2 skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy odczynności nerek. Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawkiw zależności od wartości eGFR lub CrCl.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawkia

Wskazanie eGFR [ml/min/1,73 m²] Całkowita dawka dobowa lub CrCL [ml/min]

Cukrzyca typu 2 ≥60 Rozpocząć od dawki 10 mg empagliflozyny.

U pacjentów tolerujących dawkę 10 mgempagliflozyny i wymagających dodatkowejkontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mgempagliflozyny.

45 do <60 Nie rozpoczynać stosowania empagliflozyny.

Kontynuować stosowanie dawki 10 mgempagliflozyny u pacjentów, którzy już przyjmująprodukt leczniczy Jardiance.

<45 Nie zaleca się stosowania empagliflozyny.

Niewydolność ≥20 Zalecana dawka dobowa to 10 mg empagliflozyny. serca <20 Nie zaleca się stosowania empagliflozyny.

(z cukrzycą typu 2 lub bezcukrzycy typu 2)

a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2

Z uwagi na mechanizm działania empagliflozyny, jej skuteczność w odniesieniu do kontroli glikemiizależy od czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z wartościąeGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 lub CrCl ≥ 60 ml/min.

W przypadku leczenia cukrzycy typu 2 nie należy rozpoczynać leczenia empagliflozyną u pacjentów zwartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 lub z CrCl < 60 ml/min. U pacjentów tolerującychempagliflozynę, u których wartość eGFR obniżyła się i utrzymuje się poniżej 60 ml/min/1,73 m2 lub zCrCl poniżej 60 ml/min, dawkę empagliflozyny należy dostosować lub utrzymywać na poziomie10 mg raz na dobę. Należy przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów, których wartość eGFRutrzymuje się poniżej 45 ml/min/1,73 m2 lub CrCl utrzymuje się poniżej 45 ml/min (patrz punkty 4.4,

4.8, 5.1 i 5.2).

W przypadku leczenia niewydolności serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2stosowanie dawki 10 mg empagliflozyny można rozpocząć lub kontynuować leczenie do wartościeGFR równej 20 ml/min/1,73 m2 lub wartości CrCl równej 20 ml/min.

Nie należy stosować empagliflozyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (SNN),ani upacjentów dializowanych. Nie ma wystarczających danych, aby uzasadnić stosowanie w tej grupiepacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2).

Upośledzenie czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby. Upacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jestzwiększona. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby jestograniczone, w związku z czym nie zaleca się stosowania empagliflozyny w tej populacji pacjentów(patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta.U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszeniaobjętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Z uwagi na ograniczone doświadczenie w leczeniupacjentów w wieku 85 lat i starszych, nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną w tejgrupie wiekowej (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności empagliflozyny u dzieci imłodzieży. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Tabletki mogą być przyjmowane jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Tabletki należypołykać w całości popijając wodą.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica ketonowa

U pacjentów z cukrzycą leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano rzadkieprzypadki kwasicy ketonowej, w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. Wniektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniemstężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większychdawek empagliflozyny zwiększa ryzyko kwasicy ketonowej.

Należy uwzględnić ryzyko kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takichjak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie,niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadaćpacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.

Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniemkwasicy ketonowej.

Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznychlub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych.Preferowane jest oznaczanie stężenią ciał ketonowych we krwi, niż w moczu. Leczenieempagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjentaustabilizuje się.

Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponującepacjenta do kwasicy ketonowej.

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kwasicy ketonowej zalicza się osoby z małą rezerwączynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późnoujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - ang. latent autoimmune diabetes in adults -LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi doograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszonodawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrejchoroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożniestosować inhibitory SGLT2.

Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiłakwasica ketonowa podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto innąwyraźną przyczynę.

Produktu leczniczego Jardiance nie należy stosować w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1. Danez programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częstewystępowanie kwasicy ketonowej u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mgjako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo.

Niewydolność nerek

Nie należy stosować empagliflozyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (SNN) ani upacjentów dializowanych. Nie ma wystarczających danych, aby uzasadnić stosowanie w tej grupiepacjentów (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).

Cukrzyca typu 2

Ponieważ kontrola glikemii zależy od czynności nerek, nie należy rozpoczynać leczenia produktemJardiance u pacjentów z wartością eGFR poniżej < 60 ml/min/1,73 m2 lub z CrCl < 60 ml/min. Upacjentów tolerujących empagliflozynę, których wartość eGFR utrzymuje się poniżej60 ml/min/1,73 m2 lub CrCl < 60 ml/min, dawkę empagliflozyny należy dostosować lub utrzymywaćna poziomie 10 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania empagliflozyny u pacjentów, którychwartość eGFR utrzymuje się poniżej 45 ml/min/1,73 m2 lub CrCl utrzymuje się poniżej 45 ml/min(patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

Niewydolność serca

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Jardiance u pacjentów z wartością eGFR<20 ml/min/1,73 m2.

Monitorowanie czynności nerek

Zaleca się ocenę czynności nerek w następujący sposób:

 Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz

na rok (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

 Przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem

leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek.

Ryzyko zmniejszenia objętości płynów

Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT-2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozuriimoże spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tymnależy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przezempagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układukrążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z epizodami niedociśnienia w wywiadzielub pacjenci w wieku 75 i więcej lat.

W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodupokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe,pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężeniaelektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanieleczenia empagliflozyną do czasu wyrównania utraty płynów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, comoże mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 i więcej lat mogą być w większymstopniu zagrożeni wystąpieniem zmniejszenia objętości płynów. Większa liczba takich pacjentówleczonych empagliflozyną miała działania niepożądane związane ze zmniejszeniem objętości płynóww porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz punkt 4.8). W związku z tym należyzwracać szczególną uwagę na przyjmowaną objętość płynów w razie jednoczesnego podawania zproduktami leczniczymi mogącymi prowadzić do zmniejszenia objętości płynów (np. lekimoczopędne, inhibitory ACE). Doświadczenie dotyczące leczenia pacjentów w wieku 85 i więcej latjest ograniczone. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną w tej grupie wiekowej (patrzpunkt 4.2).

Powikłane zakażenia dróg moczowych

U pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń drógmoczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8).Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną u pacjentów z powikłanymzakażeniem dróg moczowych.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) upacjentów płci żeńskiej i męskiej z cukrzycą przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, aleciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej iantybiotykoterapii.

Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jakból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza,z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapaleniepowięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniemkrocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktuJardiance i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowaniezmian chorobowych).

Amputacje w obrębie kończyn dolnych

W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększonączęstość przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czyjest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jestedukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.

Uszkodzenie wątroby

W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby.Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby.

Zwiększenie wartości hematokrytu

Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8).

Laboratoryjna analiza moczu

Z uwagi na mechanizm działania produktu Jardiance, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatniwynik testu na zawartość glukozy w moczu.

Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)

Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważoznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmującychinhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii.

Laktoza

Tabletki produktu leczniczego zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany upacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołemzłego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Leki moczopędne

Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych orazmoże zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4).

Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny

Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogązwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym, konieczne może być zmniejszenie dawki insulinylub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną,w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę

Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jestsprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3,UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytunerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratemglikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP).

Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3,spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (Cmax) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC). Zmiany te nie zostały uznane za znacząceklinicznie.

Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) naempagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniuindukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie koniecznościjednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należymonitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Jardiance.

Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkachin vitro wykazało zwiększenie Cmax empagliflozyny o 15% a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu.Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.

Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowałozwiększenie Cmax o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znacząceklinicznie.

Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem,inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącegowpływu na empagliflozynę.

Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesnepodawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu,ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu.

Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze

Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoformCYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. Wzwiązku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną ajednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne.

Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się zabardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymibędącymi substratami glikoproteiny P. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, zempagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie Cmax digoksyny o 14%. Zmianyte nie zostały uznane za znaczące klinicznie.

Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w

związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane zabardzo mało prawdopodobne.

Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznieznaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny,linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnychśrodków antykoncepcyjnych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania nazwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonymstopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwegowpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystnywpływ na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca sięunikanie stosowania produktu Jardiance w ciąży.

Karmienie piersią

Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawiedostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozynydo mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt Jardiance nie powinienbyć stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność

Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Jardiance na płodność ludzi. Badania nazwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrzpunkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Jardiance wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celuuniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w raziestosowania produktu Jardiance w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i/lub insuliną.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Cukrzyca typu 2

Łącznie 15 582 pacjentów z cukrzycą typu 2 wzięło udział w badaniach klinicznych oceniającychbezpieczeństwo stosowania empagliflozyny, z czego 10 004 pacjentów otrzymywało empagliflozynęw monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem,inhibitorami DPP-4 lub insuliną.

W 6 badaniach przeprowadzonych z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni wzięło udział3534 pacjentów, z których 1183 otrzymywało placebo, a 2351 - empagliflozynę. Ogólna częstośćwystępowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych empagliflozyną była podobna doczęstości w grupie otrzymującej placebo. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym byłahipoglikemia przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną (patrz opiswybranych działań niepożądanych).

Niewydolność serca

Do badania EMPEROR-Reduced włączono 3 730 pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszonąfrakcją wyrzutową, którzy otrzymywali leczenie 10 mg empagliflozyny lub placebo. U około połowypacjentów występowała cukrzyca typu 2. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym byłozmniejszenie objętości płynów (10 mg empagliflozyny: 10,6%; placebo: 9,9%). Ciężką hipoglikemię(zdarzenia wymagające interwencji) obserwowano wyłącznie u pacjentów z cukrzycą.

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny był zasadniczo spójny w badanychwskazaniach. W badaniu niewydolności serca EMPEROR-Reduced nie zidentyfikowano żadnychnowych działań niepożądanych.

Wykaz działań niepożądanych w postaci tabeli

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane - sklasyfikowane według grup układowo-narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA – zgłaszane u pacjentów, którzyotrzymali empagliflozynę w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo (Tabela 2).

Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstośćwystępowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10);niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000),nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli Klasyfikacja

układów i Bardzo często Często Niezbyt często Rzadkonarządów

kandydoza martwicze pochwy, zapalenie zapalenie powięzi pochwy i sromu, krocza zapalenie żołędzi (zgorzel i inne zakażenia Fourniera)b,*Zakażenia i narządówzarażenia płciowychapasożytnicze zakażenie dróg moczowych (w

tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna)a

hipoglikemia (przy pragnienie cukrzycowa stosowaniu w kwasica

Zaburzenia

skojarzeniu z ketonowa*

metabolizmu i

pochodną

odżywiania

sulfonylomocznika lub insuliną)a

Zaburzenia zaparcie żołądka i jelit

Zaburzenia świąd pokrzywkaskóry i tkanki (uogólniony) obrzękpodskórnej wysypka naczynioruchowyZaburzenia zmniejszenie naczyniowe objętości płynówa

Zaburzenia zwiększone dyzurianerek i dróg oddawaniemoczowych moczua

zwiększenie zwiększenie stężenia lipidów stężenia

w surowicya kreatyniny we

krwi i (lub) Badania zmniejszenie diagnostyczne współczynnika

filtracji kłębuszkoweja zwiększenie hematokrytua

a patrz dodatkowe informacje podane poniżej

b W badaniu niewydolności serca EMPEROR-Reduced obserwowano jeden przypadek (<0,1%) martwiczegozapalenia powięzi krocza (zgorzeli Fourniera) u pacjenta z niewydolnością serca i cukrzycą leczonegoempagliflozyną. * patrz punkt 4.4

Opis wybranych działań niepożądanych

Hipoglikemia

Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego wposzczególnych badaniach i była podobna jak po zastosowaniu placebo u pacjentów stosującychempagliflozynę w monoterapii, jako leczenie skojarzone z metforminą, jako leczenie skojarzone zpioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, jako leczenie skojarzone z linagliptyną imetforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzeniaempagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentamileczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą. Zwiększoną częstość zaobserwowano wprzypadku stosowania jako leczenie skojarzone z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika(10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenieskojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu zpochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny:28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywaćdawki insuliny; 10 mg i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) ijako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna10 mg: 39,8%, empagliflozyna 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% podczas pierwszych 18 tygodnileczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 51,1%,empagliflozyna 25 mg: 57,7%, placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).

W badaniu niewydolności serca EMPEROR-Reduced obserwowano podobną częstość występowaniahipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mgempagliflozyny: 4,2%; placebo: 4,6%).

Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji)

Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkiej hipoglikemii przy stosowaniuempagliflozyny w porównaniu do placebo, w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą, wleczeniu skojarzonym z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, w leczeniu skojarzonym zpioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, w leczeniu skojarzonym z linagliptyną imetforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzeniaempagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentamileczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą. Zwiększoną częstość zaobserwowano wprzypadku stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminąlub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny:0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy niemożna było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%;placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu zmetforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 0,5%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 0,5%podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny;

empagliflozyna 10 mg: 1,6%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% w ciągu 52 tygodnibadania).

W badaniu dotyczącym niewydolności serca EMPEROR-Reduced ciężką hipoglikemię obserwowanotylko u jednego pacjenta z cukrzycą podczas stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lubinsuliną (10 mg empagliflozyny: 1,2%, placebo: 1,5%).

Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów

płciowych

Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządówpłciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny:4,0%; 25 mg empagliflozyny: 3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%).Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo.Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miałynasilenie łagodne lub umiarkowane.

W badaniu dotyczącym niewydolności serca EMPEROR-Reduced częstość występowania tego typuzakażeń była większa u pacjentów z cukrzycą (10 mg empagliflozyny: 1,9%; placebo: 0,4%) niżu pacjentów bez cukrzycy (10 mg empagliflozyny: 1,4%; placebo: 0,9%) w trakcie leczeniaempagliflozyną w porównaniu z placebo.

Zwiększone oddawanie moczu

Zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz,wielomocz i oddawanie moczu w nocy) były obserwowane częściej u pacjentów leczonychempagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu zpacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasileniełagodne lub umiarkowane. Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była podobna dlaempagliflozyny i dla placebo (< 1%).

W badaniu niewydolności serca EMPEROR-Reduced zwiększone oddawanie moczu obserwowanoz podobną częstością występowania u pacjentów leczonych empagliflozyną i placebo (10 mgempagliflozyny: 0,7%, placebo 0,4%).

Zakażenie dróg moczowych

Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądanebyła podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i wyższa upacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%). Podobnie jak w przypadku placebo,zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną zprzewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne,umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymującychempagliflozynę i placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonychempagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn.

Zmniejszenie objętości płynów

Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniejtakie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnieniakrwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) byłapodobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mgempagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%). Częstość występowania zmniejszenia objętości płynów byłazwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny:2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%).

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej

Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżeniewspółczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lubplacebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%,

placebo 0,5%; zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%,empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%).

Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnikafiltracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczeniemetforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniuleczenia tym lekiem.

Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozynąobserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m2). Następnie wartośćeGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartościpoczątkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowychnerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne.

Zwiększenie stężenia lipidów w surowicy

Średnie zwiększenie procentowe od punktu początkowego dla 10 mg i 25 mg empagliflozynyw porównaniu z placebo wynosiło odpowiednio dla cholesterolu całkowitego 4,9% i 5,7%w porównaniu z 3,5%; dla cholesterolu HDL 3,3% i 3,6% w porównaniu z 0,4 %; dla cholesteroluLDL 9,5% i 10,0% w porównaniu z 7,5%; dla trójglicerydów 9,2% i 9.9% w porównaniu z 10.5%.

Zwiększenie wartości hematokrytu

Średnia zmiana wartości hematokrytu od punktu początkowego wynosiła odpowiednio 3,4% i 3,6%dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z 0,1% dla placebo. W badaniu EMPA-REGOutcome wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie kontrolipo zakończeniu leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V

4.9 Przedawkowanie

Objawy

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przypodawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnympodawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozynazwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowanezwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczeniaw stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi.

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta.Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransporterasodowo-glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK03

Mechanizm działania

Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnyminhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Empagliflozyna nie hamuje innychtransporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razybardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego zawchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja winnych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, zaresorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycątypu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji.

Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszaniewchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizmwydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 upacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem.Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi dodiurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniupierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymidawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowegookresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczempowodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2.

Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizmdziałania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku zczym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźnikówoceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis ModelAssessment– β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się zubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana podczas leczeniaempagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanegozmniejszenia ciśnienia krwi.

Empagliflozyna zmniejsza również wchłanianie zwrotne sodu i zwiększa dostarczanie sodu dokanalika dalszego. Może to wpływać na kilka czynności fizjologicznych, w tym między innymi nazwiększenie sprzężenia zwrotnego kanalikowo-kłebuszkowego i zmniejszenie ciśnieniawewnątrzkłębuszkowego, zmniejszając obciążenie wstępne i następcze serca oraz hamując aktywnośćukładu współczulnego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Cukrzyca typu 2

Poprawa kontroli glikemii, jak również zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczynsercowo-naczyniowych stanowią zasadnicze elementy postępowania w cukrzycy typu 2.

Skuteczność w odniesieniu do kontroli glikemii i wpływ na układ sercowo-naczyniowy oceniana byłau łącznie 14 663 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni w 12 badaniach prowadzonychmetodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo i lekiem aktywnym, z których 9295otrzymywało empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 4165 pacjentów; 25 mg empagliflozyny:5130 pacjentów). Okres leczenia w pięciu badaniach wynosił 24 tygodnie; rozszerzenia tych badańoraz inne badania umożliwiły ekspozycję pacjentów na empagliflozynę przez okres do 102 tygodni.

Leczenie empagliflozyną w monoterapii oraz w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem,pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną powodowało klinicznie znaczącąpoprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose),masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Podawanie empagliflozyny w dawce25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c < 7% i mniejszą

liczbę pacjentów wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego w porównaniu zpodawaniem 10 mg empagliflozyny i placebo. Większa początkowa wartość HbA1c była związana zwiększym spadkiem HbA1c. Ponadto empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszyłaśmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobąukładu krążenia.

Monoterapia

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w monoterapii oceniano w trwającym 24tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próbyobejmującym nieleczonych uprzednio pacjentów. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamiennestatystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 3) orazznaczące klinicznie zmniejszenie FPG.

W zaplanowanej z góry analizie pacjentów (n = 201) z początkową wartością HbA1c ≥ 8,5%, leczenieempagliflozyną 10 mg spowodowało zmniejszenie HbA1c z wartości wyjściowej -1,44%, -1,43% dla25 mg empagliflozyny i -1,04% dla sitagliptyny, oraz wzrost o 0,01%w przypadku placebo.W rozszerzeniu tego badania kontrolowanego placebo, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby,zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76.

Tabela 3: Ocena skuteczności empagliflozyny stosowanej w monoterapii w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placeboa

Jardiance SitagliptynaPlacebo

10 mg 25 mg 100 mg N 228 224 224 223 HbA1c (%)

Wartość początkowa

7,91 7,87 7,86 7,85(średnia)

Zmiana w stosunku do

wartości początkowej1 0,08 -0,66 -0,78 -0,66 Różnica względem -0,74* -0,85* -0,73 placebo1 (97,5% CI) (-0,90; -0,57) (-1,01; -0,69) (-0,88; -0,59)3N 208 204 202 200Pacjenci (%) osiągający

HbA1c <7% z

12,0 35,3 43,6 37,5

początkową wartością HbA1c ≥7%2

N 228 224 224 223 Masa ciała (kg)

Wartość początkowa

(średnia) 78,23 78,35 77,80 79,31Zmiana w stosunku do

wartości początkowej1 -0,33 -2,26 -2,48 0,18 Różnica względem -1,93* -2,15* 0,52 placebo1 (97,5% CI) (-2,48; -1,38) (-2,70,-1,60) (-0,04; 1,00)3N 228 224 224 223SBP (mmHg)4

Wartość początkowa

(średnia) 130,4 133,0 129,9 132,5Zmiana w stosunku do

wartości początkowej1 -0,3 -2,9 -3,7 0,5 Różnica względem -3,4* (-6,0; - placebo1 (97,5% CI) -2,6* (-5,2; -0,0) 0,9) 0,8 (-1,4; 3,1)a Populacja pełnej analizy (FAS, ang. full analysis set) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF, ang. last observation carried forward) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego

1 Średnia skorygowana wobec wartości początkowej

2 Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów

potwierdzających 3 95% CI

4 LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego* wartość p < 0,0001

Terapia skojarzona

Empagliflozyna jako terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem

Leczenie empagliflozyną jako leczenie skojarzone z metforminą, skojarzenia metforminy z pochodnąsulfonylomocznika lub pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą lub bez powodowało znamiennestatystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo(Tabela 4). Ponadto spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie wartości FPG oraz skurczowego irozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.

W rozszerzeniach tych badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepejpróby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76.

Tabela 4: Wyniki badania skuteczności w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placeboa

Leczenie uzupełniające do leczenia metforminą

JardiancePlacebo

10 mg 25 mg N 207 217 213

HbA1c (%)

Wartość początkowa

(średnia) 7,90 7,94 7,86Zmiana od wartości

początkowej1 -0,13 -0,70 -0,77Różnica względem placebo1

(97,5% CI) -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48)N 184 199 191Pacjenci (%) osiągający

HbA1c <7% z początkową 12,5 37,7 38,7 wartością HbA1c ≥7%2

N 207 217 213 Masa ciała (kg)

Wartość początkowa

(średnia) 79,73 81,59 82,21Zmiana od wartości

początkowej1 -0,45 -2,08 -2,46Różnica względem placebo1

(97,5% CI) -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46)N 207 217 213SBP (mmHg)2

Wartość początkowa

(średnia) 128,6 129,6 130,0Zmiana od wartości

początkowej1 -0,4 -4,5 -5,2Różnica względem placebo1

(95% CI) -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7)

Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

JardiancePlacebo

10 mg 25 mg N 225 225 216

HbA1c (%)

Wartość początkowa

(średnia) 8,15 8,07 8,10

Zmiana od wartości

początkowej1 -0,17 -0,82 -0,77

Różnica względem placebo1 -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44)(97,5% CI)

N 216 209 202 Pacjenci (%) osiągający

HbA1c <7% z początkową 9,3 26,3 32,2 wartością HbA1c ≥7%2

N 225 225 216 Masa ciała (kg)

Wartość początkowa

76,23 77,08 77,50(średnia)

Zmiana od wartości

początkowej1 -0,39 -2,16 -2,39

Różnica względem placebo1 -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50)(97,5% CI)

N 225 225 216 SBP (mmHg)2

Wartość początkowa

(średnia) 128,8 128,7 129,3Zmiana od wartości

początkowej1 -1,4 -4,1 -3,5Różnica względem placebo1

(95% CI) -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2)

Terapia skojarzona z pioglitazonem +/- metforminą

JardiancePlacebo

10 mg 25 mg N 165 165 168 HbA1c (%)

Wartość początkowa

8,16 8,07 8,06(średnia)

Zmiana od wartości

początkowej1 -0,11 -0,59 -0,72

Różnica względem placebo1 -0,48* (-0,69; -0,27) -0,61* (-0,82; -0,40)(97,5% CI)

N 155 151 160 Pacjenci (%) osiągający

HbA1c <7% z początkową 7,7 24 30 wartością HbA1c ≥7%2

N 165 165 168 Masa ciała (kg)

Wartość początkowa

78,1 77,97 78,93(średnia)

Zmiana od wartości

początkowej1 0,34 -1,62 -1,47

Różnica względem placebo1 -1,95* (-2,64; -1,27) -1,81* (-2,49; -1,13)(97,5% CI)

N 165 165 168 SBP (mmHg)3

Wartość początkowa

(średnia) 125,7 126,5 126Zmiana od wartości

początkowej1 0,7 -3,1 -4,0

Różnica względem placebo1 -3,9 (-6,23; -1,50) -4,7 (-7,08; -2,37)(95% CI)

a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego1 Średnia skorygowana wobec wartości początkowej

2 Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających

3 LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego* wartość p < 0,0001

W skojarzeniu z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów

Przeprowadzono trwające 24 tygodnie badanie o projekcie czynnikowym mające na celu ocenęskuteczności i bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny u nieleczonych uprzednio pacjentów.Wykazano, że leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg;12,5 mg i 500 mg oraz 12,5 mg i 1000 mg podawane dwa razy na dobę) zapewniło statystycznieistotną poprawę wartości HbA1c (Tabela 5) i powodowało większe zmniejszenie stężenia glukozy wosoczu na czczo (w porównaniu do poszczególnych składników skojarzenia) i masy ciała (wporównaniu do metforminy).

Tabela 5: Wyniki oceny skuteczności po 24 tygodniach; porównanie empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą wobec poszczególnych składników skojarzeniaa

Empagliflozyna 10 mgb Empagliflozyna 25 mgb Metforminac + met + met bez + met + met bez 1000 2000 1000 mgc 2000 mgc met 1000 mgc 2000 mgc met mg mgn 161 167 169 165 169 163 167 162HbA1c (%)

Wartość 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55wyjściowa (średnia)

Zmiana -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75wobec w. wyjściowej1

Porównanie -0,63* -0,72* -0,57* -0,72*z empa (95% (-0,86; (-0,96; (-0,81; (-0,95;CI)1 -0,40) -0,49) -0,34) -0,48) Porównanie

-0,79* -0,33* -0,75* -0,33*

(-1,03; (-0,56; (-0,98; (-0,56;

metforminą

-0,56) -0,09) -0,51) -0,10)(95% CI)1

met = metformina; empa = empagliflozyna

1 średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej

a Analizy przeprowadzono na pełnej populacji (FAS) z zastosowaniem podejścia zaobserwowanychprzypadków (OC)

b podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę, gdy stosowano w skojarzeniu z metforminąc podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę

* wartość p ≤ 0,0062 dla HbA1c

Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy leczeniu metforminą i

linagliptyną

U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą w skojarzeniu zlinagliptyną w dawce 5 mg, stosowanie empagliflozyny w dawce zarówno 10 mg, jak i 25 mgspowodowało statystycznie (p < 0,0001) znamienne zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała wporównaniu z placebo (Tabela 6). Spowodowało to ponadto klinicznie znaczące zmniejszenie stężeniaglukozy w osoczu na czczo (FPG) oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu zplacebo.

Tabela 6: Parametry oceny skuteczności w 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg,

Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg Placebo5 Empagliflozyna6

10 mg 25 mg N 106 109 110

HbA1c (%)3

Wartość wyjściowa (średnia) 7,96 7,97 7,97Zmiana w stosunku do

wartości wyjściowej1 0,14 -0,65 -0,56 Różnica wobec placebo

-0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46)(95% CI)

N 100 100 107 Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy

17,0 37,0 32,7

wartości wyjściowej HbA1c ≥7%2

N 106 109 110 Masa ciała (kg)3

Wartość wyjściowa (średnia) 82,3 88,4 84,4Zmiana w stosunku do

wartości wyjściowej1 -0,3 -3,1 -2,5

Różnica wobec placebo -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5)(95% CI)

N 106 109 110 SBP (mmHg)4

Wartość wyjściowa (średnia) 130,1 130,4 131,0Zmiana w stosunku do

wartości wyjściowej1 -1,7 -3,0 -4,3Różnica wobec placebo

(95% CI) -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4)1 Średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej

2 Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej; nie uwzględniono w procedurze testowaniasekwencyjnego dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej

3 Model MMRM oparty na FAS (OS) obejmował wyjściową wartość HbA1c, wyjściową wartośćeGRF (wg wzoru MDRD), obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schematleczenia – wizyta. W przypadku masy ciała uwzględniono wartość wyjściową.

4 Model MMRM obejmował wyjściową wartość SBP i wyjściową wartość HbA1c jako liniowewspółzmienne, wyjściową wartość eGFR oraz obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia orazinterakcję schemat leczenia – wizyta jako efekty stałe.

5 Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptynyoraz metforminę jako leczenie podstawowe.

6 Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg otrzymywaliempagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczeniepodstawowe.

* wartość p < 0,0001

W określonej z góry podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c większą lub równą 8,5%,zmniejszenie wartości HbA1c wobec wartości wyjściowej wyniosło -1,3% w grupie otrzymującejempagliflozynę 10 mg lub 25 mg po 24 tygodniach (p < 0,0001), w porównaniu z placebo.

Dane o stosowaniu empagliflozyny przez 24 miesiące jako leczenia skojarzone z metforminą w

porównaniu z glimepirydem

W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 25 mgz glimepirydem (w dawce do 4 mg na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy

stosowaniu samej metforminy, leczenie empagliflozyną podawaną codziennie spowodowało większezmniejszenie HbA1c (Tabela 7) i znaczące klinicznie zmniejszenie FPG w porównaniu zglimepirydem. Empagliflozyna podawana codziennie spowodowała znamienne statystyczniezmniejszenie masy ciała, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obserwowanostatystycznie znamiennie mniejszy odsetek pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemicznymi wporównaniu z glimepirydem (2,5% dla empagliflozyny; 24,2% dla glimepirydu, p < 0,0001).

Tabela 7: Wyniki badania skuteczności w 104 tygodniu badania z kontrolą aktywną porównującego empagliflozynę z glimepirydem jako leczenie dodane do metforminya Empagliflozyna 25 mg Glimepirydb

N 765 780 HbA1c (%)

Wartość początkowa (średnia) 7,92 7,92Zmiana od wartości początkowej1 -0,66 -0,55 Różnica względem glimepirydu1 (97,5%

-0,11* (-0,20; -0,01)CI)

N 690 715 Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z

33,6 30,9

początkową wartością HbA1c ≥7%2

N 765 780 Masa ciała (kg)

Wartość początkowa (średnia) 82,52 83,03Zmiana od wartości początkowej1 -3,12 1,34Różnica względem glimepirydu1 (97,5%

CI) -4,46** (-4,87; -4,05)N 765 780SBP (mmHg)2

Wartość początkowa (średnia) 133,4 133,5Zmiana od wartości początkowej1 -3,1 2,5 Różnica względem glimepirydu1 (97,5%

-5,6** (-7,0; -4,2)CI)

a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującegob Maksymalnie 4 mg glimepirydu

1 Średnia skorygowana wobec wartości początkowej

2 LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego* wartość p < 0,0001 dla równoważności (non-inferiority) oraz wartość p = 0,0153 dla wynikulepszego (superiority) ** wartość p < 0,0001

Leczenie skojarzone z insuliną

Empagliflozyna jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobęSkuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insulinąpodawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniukontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Podczas pierwszych18 tygodni i ostatnich 12 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie,ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięciaprzedposiłkowego stężenia glukozy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], i poposiłkowego stężenia glukozy< 140 mg/dl [7,8 mmol/l].

W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c wporównaniu z placebo (Tabela 8).

W Tygodniu 52 leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c i zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo oraz zmniejszenie FPG i masyciała.

Tabela 8: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 52 -w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy

JardiancePlacebo

10 mg 25 mg N 188 186 189 HbA1c (%) w Tygodniu 18

Wartość początkowa

8,33 8,39 8,29(średnia)

Zmiana od wartości

początkowej1 -0,50 -0,94 -1,02 Różnica względem

placebo1 (97,5% CI) -0,44* (-0,61; -0,27) -0,52* (-0,69; -0,35) N 115 119 118

HbA1c (%) w Tygodniu522

Wartość początkowa

8,25 8,40 8,37(średnia)

Zmiana od wartości

początkowej1 -0,81 -1,18 -1,27 Różnica względem

placebo1 (97,5% CI) -0,38*** (-0,62; -0,13) -0,46* (-0,70; -0,22) N 113 118 118 Pacjenci (%) z początkową wartością

HbA1c ≥7% osiągający 26,5 39,8 45,8 HbA1c <7% w Tygodniu 52

N 115 118 117 Dawka insuliny (j.m./dobę)

w Tygodniu 522

Wartość początkowa

(średnia) 89,94 88,57 90,38 Zmiana od wartości

początkowej1 10,16 1,33 -1,06 Różnica względem

placebo1 (97,5% CI) -8,83# (-15,69; -1,97) -11,22** (-18,09; -4,36) N 115 119 118

Masa ciała (kg)w Tygodniu 522

Wartość początkowa

96,34 96,47 95,37(średnia)

Zmiana od wartości

początkowej1 0,44 -1,95 -2,04 Różnica względem

placebo1 (97,5% CI) -2,39* (-3,54; -1,24) -2,48* (-3,63; -1,33) 1 Średnia skorygowana wobec wartości początkowej

2 Tygodnie 19-40: schemat leczenia ukierunkowany na cel z dostosowaniem dawki insuliny w celu

osiągnięcia założonych stężeń glukozy (przedposiłkowe <100 mg/dl (5,5 mmol/l), poposiłkowe

<140 mg/dl (7,8 mmol/l)* wartość p < 0,0001** wartość p = 0,0003*** wartość p = 0,0005# wartość p = 0,0040

Empagliflozyna jako terapia skojarzona z insuliną podstawową

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insulinąpodstawową w skojarzeniu z metforminą i/lub pochodną sulfonylomocznika, lub bez, oceniano wtrwającym 78 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepejpróby. Podczas pierwszych 18 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samympoziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięciawartości FPG < 110 mg/dl w kolejnych 60 tygodniach.

W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c(Tabela 9).

W Tygodniu 78 empagliflozyna zapewniła znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1coraz zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna spowodowałazmniejszenie FPG, masy ciała oraz ciśnienia krwi.

Tabela 9: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 78 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznikaa

Empagliflozyna EmpagliflozynaPlacebo

10 mg 25 mg N 125 132 117 HbA1c (%) w Tygodniu 18

Wartość początkowa (średnia) 8,10 8,26 8,34Zmiana od wartości

początkowej1 -0,01 -0,57 -0,71Różnica względem placebo1

(97,5% CI) -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47)N 112 127 110HbA1c (%) w Tygodniu 78

Wartość początkowa (średnia) 8,09 8,27 8,29Zmiana od wartości

początkowej1 -0,02 -0,48 -0,64

Różnica względem placebo1 -0,46* (-0,73, -0,19) -0,62* (-0,90, -0,34)(97,5% CI)

N 112 127 110 Dawka insuliny podstawowej

(j.m./dobę)w Tygodniu 78

Wartość początkowa (średnia) 47,84 45,13 48,43Zmiana od wartości

początkowej1 5,45 -1,21 -0,47

Różnica względem placebo1 -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)(97,5% CI)

a Populacja pełnej analizy (FAS) obejmująca pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu, z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego

1 średnia skorygowana wobec wartości początkowej* wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,025

Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek, dane z 52-tygodniowego badania prowadzonego z kontrolą

placebo

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako uzupełniającego leczeniaprzeciwcukrzycowego oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnieślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z upośledzeniem czynności nerek. Leczenieempagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c (Tabela 10) iznaczącą klinicznie poprawę wartości FPG w porównaniu do placebo w Tygodniu 24. PoprawaHbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywała się przez okres do 52 tygodni.

Tabela 10: Wyniki z 24 tygodnia badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek i cukrzycą typu 2a

Placebo Empagliflozyna Empagliflozy Empagliflozy

Placebo

10 mg na 25 mg na 25 mg

eGFR ≥30 do

eGFR ≥60 do <90 ml/min/1,73 m²

<60 ml/min/1,73 m² N 95 98 97 187 187 HbA1c (%)

Wartość początkowa

8,09 8,02 7,96 8,04 8,03(średnia)

Zmiana od wartości

początkowej1 0,06 -0,46 -0,63 0,05 -0,37 Różnica względem -0,52* -0,68* -0,42* placebo1 (95% CI) (-0,72; -0,32) (-0,88; -0,49) (-0,56; -0,28)

N 89 94 91 178 175 Pacjenci (%) z początkowej

wartością HbA1c 6,7 17,0 24,2 7,9 12,0 ≥7% osiągający HbA1c <7%2

N 95 98 97 187 187 Masa ciała (kg)2

Wartość początkowa

86,00 92,05 88,06 82,49 83,22(średnia)

Zmiana od wartości

początkowej1 -0,33 -1,76 -2,33 -0,08 -0,98 Różnica względem -1,43 -2,00 -0,91 placebo1 (95% CI) (-2,09; -0,77) (-2,66; -1,34) (-1,41; -0,41)N 95 98 97 187 187SBP (mmHg)2

Wartość początkowa

134,69 137,37 133,68 136,38 136,64(średnia)

Zmiana od wartości

początkowej1 0,65 -2,92 -4,47 0,40 -3,88 Różnica względem -3,57 -5,12 -4,28 placebo1 (95% CI) (-6,86; -0,29) (-8,41; -1,82) (-6,88; -1,68)a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego

1 Średnia skorygowana wobec wartości początkowej

2 Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testówpotwierdzających

* p < 0,0001

Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność

W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontroląplacebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane doleczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. Wbadaniu wzięło udział łącznie 7020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2345,przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2342, przyjmujących placebo: 2333), którzy byli obserwowaniprzez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5%pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą,48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFRwynosiła 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8% - 45-60 ml/min/1,73 m2 a 7,7% - 30-45 ml/min/1,73 m2.

W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartościpoczątkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71%(0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia. Wzwiązku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia(SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50%(0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny.

Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonegokryterium oceny końcowej obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśniasercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo.Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bezistotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcjazgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny(Rycina 1) i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (Tabela 11).

Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygającookreślona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentówrasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REGOUTCOME.

Tabela 11: Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralnościa

Placebo Empagliflozynab N 2 333 4 687

Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem

282 (12,1) 490 (10,5)

lub udar mózgu niezakończony zgonem) N (%)

Współczynnik ryzyka wobec placebo 0,86 (0,74; 0,99)(95,02% CI)*

wartość p dla przewagi 0,0382Zgon z przyczyn CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% 0,62 (0,49; 0,77) CI)

wartość p <0,0001MI niezakończony zgonem N (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% 0,87 (0,70; 1.09) CI)

wartość p 0,2189 Udar mózgu niezakończony zgonem N 60 (2,6) 150 (3,2) (%)

Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% 1,24 (0,92; 1.67)CI)

wartość p 0,1638Zgon z dowolnej przyczyny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% 0,68 (0.57; 0,82) CI)

wartość p <0,0001Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% 0,84 (0,60; 1,16) CI)

CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego

a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku.b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie.

* Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronnyprzedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności.

Rycina 1 Czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG OUTCOME

Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji

W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności sercawymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65;95% CI 0,50; 0,85).

Nefropatia

W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) czasudo wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny(12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%).

Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37)występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkowąmakroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%).

Stężenie glukozy na czczo

W czterech badaniach z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną w monoterapii, lub w terapiiskojarzonej z metforminą, pioglitazonem lub metforminą z pochodną sulfonylomocznikaspowodowało średnie zmiany wobec wartości wyjściowych, FPG, odpowiednio, o -20,5 mg/dl[-1,14 mmol/l] dla 10 mg empagliflozyny i -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] dla 25 mg empagliflozyny wporównaniu z placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Efekt ten obserwowano po 24 tygodniach.Utrzymywał się przez 76 tygodni.

Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku

Leczenie empagliflozyną w terapii skojarzonej z metforminą lub metforminą i pochodnąsulfonylomocznika spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie poposiłkowego stężenia glukozypo 2 godzinach (test tolerancji posiłku) po 24 tygodniach (w skojarzeniu z metforminą: placebo+5,9 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -46,0 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -44,6 mg/dl; w skojarzeniu zmetforminą i pochodną sulfonylomocznika: placebo -2,3 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -35,7 mg/dl;25 mg empagliflozyny: -36,6 mg/dl).

Pacjenci z wysoką początkową wartością HbA1c > 10%

W zaplanowanej zbiorczej analizie trzech badań fazy 3 leczenie empagliflozyną w dawce 25 mgmetodą otwartą pacjentów z ciężka hiperglikemią (n = 184, średnia początkowa wartość HbA1c11,15%) spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie HbA1c o 3,27% w tygodniu 24 względemwartości początkowej; w badaniach tych nie podawano placebo ani empagliflozyny w dawce 10 mg.

Masa ciała

W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozynąspowodowało zmniejszenie masy ciała (-0,24 kg dla placebo; -2,04 kg dla 10 mg empagliflozynyi -2,26 kg dla 25 mg empagliflozyny) w tygodniu 24, które utrzymało się do tygodnia 52 (-0,16 kg dlaplacebo; -1,96 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,25 kg dla 25 mg empagliflozyny).

Ciśnienie krwi

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny oceniano w trwającym 12 tygodni badaniukontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pacjentów zcukrzycą typu 2 i wysokim ciśnieniem krwi stosujących różne leki przeciwcukrzycowe i maksymalnie2 leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie empagliflozyną podawaną raz na dobę spowodowałoznamienną statystycznie poprawę HbA1c i 24-godzinnego skurczowego i rozkurczowego ciśnieniakrwi oznaczonego przez ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (Tabela 12). Leczenieempagliflozyną spowodowało zmniejszenie SBP i DBP w pozycji siedzącej.

Tabela 12: Wyniki badania skuteczności w 12 tygodniu badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowanym ciśnieniem krwia

JardiancePlacebo

10 mg 25 mg N 271 276 276 HbA1c (%) w Tygodniu 121

Wartość początkowa

7,90 7,87 7,92(średnia)

Zmiana od wartości

początkowej2 0,03 -0,59 -0,62Różnica względem

placebo2 (95% CI) -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55) 24-godzinne SBP w Tygodniu 123

Wartość początkowa

131,72 131,34 131,18(średnia)

Zmiana od wartości

początkowej4 0,48 -2,95 -3,68Różnica względem

placebo4 (95% CI) -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83) 24-godzinne DBP w Tygodniu 123

Wartość początkowa

75,16 75,13 74,64(średnia)

Zmiana od wartości

początkowej5 0,32 -1,04 -1,40

Różnica względem -1,36** (-2,15; - -1,72* (-2,51; -0,93)

placebo5 (95% CI) 0,56) a Populacja pełnej analizy (FAS)

1 LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego2 Średnia skorygowana wobec początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych3 LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego lub zmianie przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego

4 Średnia skorygowana wobec początkowej wartości SBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych

5 Średnia skorygowana wobec początkowej wartości DBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych

* wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,001

W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozynąspowodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -3,9 mmHg; 25 mgempagliflozyny: -4,3 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) oraz rozkurczowego ciśnieniakrwi (10 mg empagliflozyny: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -2,0 mmHg) w porównaniu zplacebo (-0,5 mmHg) w Tygodniu 24, które utrzymywało się do Tygodnia 52.

Niewydolność serca

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z kontrolą placebo(EMPEROR-Reduced) wzięło udział 3 730 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca(stopnia II-IV wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York HeartAssociation, NYHA]) i ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (LVEF ≤40%). Badanie miało na celuocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 10 empagliflozyny raz na dobę, jako leczenie dodanedo standardowej terapii niewydolności serca. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas dowystąpienia pierwszego, potwierdzonego zdarzenia: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych(ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (ang. hospitalisation forheart failure, HHF). W testach potwierdzających uwzględniono krzywe zmian częstości występowaniapotwierdzonych HHF (pierwszej i powtórnych) oraz wartości eGFR(CKD-EPI)cr od punktupoczątkowego. Leczenie niewydolności serca w punkcie początkowym obejmowało stosowanieinhibitorów ACE/antagonistów receptora angiotensyny/inhibitora receptora angiotensynyi neprylizyny (88,3%), beta blokerów (94,7%), antagonistów receptora mineralokortykosteroidowego(71,3%) i leków moczopędnych (95,0%).

Łącznie 1 863 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 1 867)i objęto kontrolą przez medianę 15,7 miesięcy. Populacja badania składała się w 76,1% z mężczyzni 23,9% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 66,8 lat (zakres: 25-94 lata); 26,8 pacjentów miało 75 latlub więcej. 70,5% populacji badania było rasy białej, 18,0% azjatyckiej i 6,9% czarnej/afroamerykańskiej. W momencie randomizacji u 75,1% pacjentów występowała niewydolnośćserca klasy II wg klasyfikacji NYHA, u 24,4% klasy III, a u 0,5% klasy IV. Średnia wartość LVEFwynosiła 27,5%. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 62,0 ml/min/1,73 m2,a mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin tocreatinine ratio, UARC) wynosiła 22 mg/g. U około połowy pacjentów (51,7%) wartość eGFRwynosiła ≥60 ml/min/1,73 m2, u 24,1% od 45 do <60 ml/min/1,73 m2, u 18,6% od 30 do<45 ml/min/1,73 m2 i u 5,3% od 20 do <30 ml/min/1,73 m2.

Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowegozłożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lubhospitalizację z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozynaistotnie zmniejszała ryzyko HHF (pierwszej i powtórnych) oraz istotnie zmniejszała odsetek spadkuwartości eGFR (patrz Tabela 13; Rycina 2 i 3).

Tabela 13: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego komponenty i dwa główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających.

Placebo 10 mg empagliflozyny N 1 867 1 863

Czas do pierwszego wystąpienia zgonu 462 (24,7) 361 (19,4)z przyczyn CV lub HHF, N (%)

Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)* 0,75 (0,65; 0,86) wartość p dla przewagi <0,0001Zgon z przyczyn CV, N (%) 202 (10,8) 187 (10,0) Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,92 (0,75; 1,12)HHF (pierwsza), N (%) 342 (18,3) 246 (13,2) Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,69 (0,59; 0,81)HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń 553 388 Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)* 0,70 (0,58; 0,85) wartość p 0,0003

Krzywa eGFR (CKD EPI)cr**, Tempo spadku

-2,28 -0,55

(ml/min/1,73 m2/rok)

Różnica leczenia wobec placebo (95% CI) 1,73 (1,10; 2,37) wartość p p< 0,0001CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca,eGFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej, CKD EPI = wzór opracowany przez stowarzyszenieepidemiologów ds. przewlekłej choroby nerek

* Zgony z przyczyn CV i HHF były potwierdzane przez niezależną komisję kliniczną ds. zdarzeńi analizowane w oparciu o grupę randomizacji.

** Krzywą eGFR analizowano w oparciu o populację leczoną. Punkt przecięcia

to -0,95 ml/min/1,73 m2 dla placebo i -3,02 ml/min/1,73 m2 dla empagliflozyny. Punkt przecięciaprezentuje ostry wpływ na wartość eGFR a krzywa przedstawia wpływ długoterminowy.

Rycina 2 Czas do pierwszego wystąpienia potwierdzonego zgonu z przyczyn CV lub potwierdzonej HHF

Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były ogólnie spójne zewspółczynnikiem ryzyka (ang. hazard ratio, HR) na poziomie poniżej 1 w z góry zdefiniowanychpodgrupach, w tym u pacjentów z niewydolnością serca z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2i z zaburzeniami czynności nerek lub bez zaburzeń czynności nerek (do wartości eGFR wynoszącej20 ml/min/1,73 m2).

W trakcie leczenia spadek eGFR z upływem czasu przebiegał wolniej w grupie otrzymującejempagliflozynę w porównaniu z grupą placebo (Rycina 3). Leczenie 10 mg empagliflozyny istotniezmniejszało tempo spadku wartości eGFR (Tabela 13), a działanie to było spójne we wszystkichz góry zdefiniowanych podgrupach. U pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowanopoczątkowy spadek wartości eGFR, która wracała do poziomu początkowego po zaprzestaniuleczenia, potwierdzając, że zmiany hemodynamiczne odgrywają rolę w ostrym wpływieempagliflozyny na wartość eGFR.

Rycina 3 Zmiana wartości eGFR z upływem czasu*

* Wyniki eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2) z upływem czasu – populacja leczona.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoJardiance w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanieu dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoJardiance we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w niewydolności serca (stosowanieu dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Farmakokinetyka empagliflozyny została szeroko scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz upacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana,maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu tmax 1,5 godziny po podaniu dawki.Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względniewolną fazą końcową. Średnie AUC stężenia w osoczu i Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły1 870 nmol*h/l i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h/l i 687 nmol/ldla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała wsposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym iw stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu. Niebyło znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz upacjentów z cukrzycą typu 2.

Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłkuspowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a Cmax o około37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykęempagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowanajednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.

Dystrybucja

Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizęfarmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny[14C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około86%.

Metabolizm

W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniejwystępującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid).Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiałuzwiązanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny uludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazyUGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.

Eliminacja

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwaniaempagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnymwynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniudoustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenieempagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W staniestacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC wosoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworuempagliflozyny [14C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%)lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lekmacierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lekmacierzysty.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek

U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek(eGFR < 30-< 90 ml/min/1,73 m2) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkowąniewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%,20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenieempagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynnościnerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłowączynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe upacjentów z łagodnym i ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami zprawidłową czynnością nerek. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że pozorny klirensempagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzido zwiększenia ekspozycji na lek.

Pacjenci z upośledzeniem czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby wgklasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i75%, a Cmax, odpowiednio, o 4%, 23% i 48% porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnościąwątroby.

Wskaźnik masy ciała

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI)nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tejoszacowano, że AUC było o 5,82%. 10,4% i 17,3% mniejsze u pacjentów z BMI wynoszącym,odpowiednio, 30, 35, i 45 kg/m2, w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m2.

Płeć

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnegoklinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.

Rasa

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oszacowano, że AUC jest o 13,5% większe upacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m2 niż u pacjentów innych ras z BMI 25 kg/m2.

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącegoklinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.

Dzieci i młodzież

W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg,10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowanewłaściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwójzarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznegozaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość objawów toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymizwiązanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowałazmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę,odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrówsurowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotycząceoddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takiejak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych. Mikroskopowe dowodytych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowałyposzerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji(AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg.

Empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego.

W 2-letnim badaniu rakotwórczości empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowanianowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada wprzybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samcówszczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmiannaczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nieprzy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycjiklinicznej na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano większą częstość występowanianowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nieprzy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycjiklinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja tanajprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka.

Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż domaksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnejekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samcówmyszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada wprzybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizmdziałania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy dozaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi. Uważa się, że takienowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi.

Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkachleczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwójzarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego.Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn izwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików.

W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenieprzyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnejekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycjiogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tychobserwacji dla ludzi jest niejasne.

W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od

21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzeniekanalików nerkowych i miednicy zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniudawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej25 mg. Rezultaty te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystalicznaHydroksypropylocelulozaKroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)Talk

Makrogol (400)

Tlenek żelaza żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry perforowane z folii PVC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki.Wielkości opakowania: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletekpowlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Jardiance 10 mg tabletki powlekane

EU/1/14/930/010 EU/1/14/930/011 EU/1/14/930/012 EU/1/14/930/013 EU/1/14/930/014 EU/1/14/930/015 EU/1/14/930/016 EU/1/14/930/017 EU/1/14/930/018

Jardiance 25 mg tabletki powlekane

EU/1/14/930/001 EU/1/14/930/002 EU/1/14/930/003 EU/1/14/930/004 EU/1/14/930/005 EU/1/14/930/006 EU/1/14/930/007 EU/1/14/930/008 EU/1/14/930/009

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 maja 2014Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 lutego 2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków

http://www.ema.europa.eu

ANEKS II

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórców odpowiedzialnych za zwolnienie serii

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.5th km Paiania – MarkopouloKoropi Attiki, 19400Grecja

Rottendorf Pharma GmbHOstenfelder Strasse 51 – 6159320 Ennigerloh

Niemcy

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego zazwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

1. Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update reports,

PSURs)

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktuleczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa wart. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiejstronie internetowej dotyczącej leków.

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

2. Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

 na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

 w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

KARTONIK ZEWNĘTRZNY

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Jardiance 10 mg tabletki powlekaneempagliflozyna

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka zawiera 10 mg empagliflozyny.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę; więcej informacji znajduje się w ulotce dla pacjenta.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

7 x 1 tabletek powlekanych10 x 1 tabletek powlekanych14 x 1 tabletek powlekanych28 x 1 tabletek powlekanych30 x 1 tabletek powlekanych60 x 1 tabletek powlekanych70 x 1 tabletek powlekanych90 x 1 tabletek powlekanych100 x 1 tabletek powlekanych

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Podanie doustne

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbH55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/14/930/010 7 x 1 tabletekEU/1/14/930/011 10 x 1 tabletekEU/1/14/930/012 14 x 1 tabletekEU/1/14/930/013 28 x 1 tabletekEU/1/14/930/014 30 x 1 tabletekEU/1/14/930/015 60 x 1 tabletekEU/1/14/930/016 70 x 1 tabletekEU/1/14/930/017 90 x 1 tabletekEU/1/14/930/018 100 x 1 tabletek

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Jardiance 10 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PCSNNN

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTRY (PERFOROWANE)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Jardiance 10 mg tabletkiempagliflozyna

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

KARTONIK ZEWNĘTRZNY

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Jardiance 25 mg tabletki powlekaneempagliflozyna

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka zawiera 25 mg empagliflozyny.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę; więcej informacji znajduje się w ulotce dla pacjenta.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Podanie doustne

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbH55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/14/930/001 7 x 1 tabletekEU/1/14/930/002 10 x 1 tabletekEU/1/14/930/003 14 x 1 tabletekEU/1/14/930/004 28 x 1 tabletekEU/1/14/930/005 30 x 1 tabletekEU/1/14/930/006 60 x 1 tabletekEU/1/14/930/007 70 x 1 tabletekEU/1/14/930/008 90 x 1 tabletekEU/1/14/930/009 100 x 1 tabletek

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Jardiance 25 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PCSNNN

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTRY (PERFOROWANE)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Jardiance 25 mg tabletkiempagliflozyna

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Jardiance 10 mg tabletki powlekaneJardiance 25 mg tabletki powlekane empagliflozyna

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera onainformacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Jardiance i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Jardiance

3. Jak przyjmować lek Jardiance 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Jardiance

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Jardiance i w jakim celu się go stosuje

Co to jest lek Jardiance?

Lek Jardiance zawiera substancję czynną empagliflozynę.

Lek Jardiance należy do grupy leków o nazwie inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2(SGLT2).

W jakim celu stosuje się lek Jardiance?

Cukrzyca typu 2

 Lek Jardiance stosowany jest w leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów (w wieku 18 i więcej lat), której nie da się opanować przy stosowaniu tylko diety i ćwiczeń fizycznych. Lek Jardiance może być stosowany jako jedyny lek u pacjentów, którzy nie mogą stosować metforminy (innego leku przeciwcukrzycowego).

 Lek Jardiance może być też stosowany z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy.

Mogą to być leki zażywane doustnie lub podawane we wstrzyknięciach, takie jak insulina.

Lek Jardiance działa, blokując białko SGLT2 w nerkach. Powoduje to usuwanie cukru (glukozy) zmoczem. W związku z tym lek Jardiance obniża stężenie cukru we krwi.

Lek ten może również pomóc zapobiec wystąpieniu choroby serca u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Ważne jest dalsze stosowanie przez pacjenta diety i planu ćwiczeń fizycznych zgodnie z zaleceniamilekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Niewydolność serca

 Lek Jardiance stosowany jest w leczeniu niewydolności serca u dorosłych pacjentów

z objawami osłabionej czynności pompującej serca.

Co to jest cukrzyca typu 2?

Cukrzyca typu 2 jest chorobą, która zależy zarówno od genów, jak i od stylu życia. U pacjentachorego na cukrzycę typu 2 trzustka nie produkuje ilości insuliny wystarczającej do kontrolowaniastężenia glukozy we krwi, a organizm nie jest w stanie skutecznie wykorzystać wyprodukowanejinsuliny. Prowadzi do zbyt wysokiego stężenia glukozy we krwi, co może powodować zaburzenia,takie jak choroba serca, choroba nerek, pogorszenie wzroku i słabe krążenie krwi w kończynach.

Co to jest niewydolność serca?

Tego typu niewydolność serca ma miejsce, gdy serce jest osłabione i nie jest w stanie pompowaćwystarczającej ilości krwi do płuc i pozostałych narządów. Może to prowadzić do poważnychzaburzeń zdrowia i konieczności uzyskania opieki szpitalnej. Najczęściej występujące objawyniewydolności serca to uczucie braku tchu, utrzymujące się uczucie zmęczenia lub dużego zmęczeniaoraz obrzęk kostek.

Lek Jardiance pomaga chronić serce przed dalszym osłabieniem oraz łagodzi objawy choroby.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Jardiance

Kiedy nie przyjmować leku Jardiance

- jeśli pacjent ma uczulenie na empagliflozynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem:

Kwasica ketonowa

 jeśli u pacjenta występuje szybka utrata masy ciała, nudności lub wymioty, ból brzucha, silne pragnienie, szybkie i głębokie oddechy, splątanie, niezwykła senność lub zmęczenie, słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapachu moczu lub potu, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem. Objawy te mogą świadczyć o „kwasicy ketonowej” – rzadkim, ale ciężkim, niekiedy zagrażającym życiu powikłaniu cukrzycy wynikającym ze zwiększonego stężenia „ciał ketonowych” w moczu lub krwi, co stwierdza się w badaniach. Ryzyko kwasicy ketonowej może zwiększać się w razie długotrwałego postu, nadmiernego spożycia alkoholu, odwodnienia, nagłego zmniejszenia dawki insuliny lub zwiększonego zapotrzebowania na insulinę z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ciężkiej choroby.

Przed rozpoczęciem przyjmowania oraz podczas stosowania tego leku należy omówić zlekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką:

 jeśli pacjent ma „cukrzycę typu 1”. Ten typ cukrzycy zwykle pojawia się w młodym wieku i polega na tym, że organizm nie produkuje wystarczającej ilości insuliny. Nie należy przyjmować leku Jardiance w celu leczenia cukrzycy typu 1.

 jeśli pacjent ma poważne choroby nerek lub wątroby - lekarz może przepisać pacjentowi inny

lek.

 jeśli u pacjenta występuje ryzyko odwodnienia, na przykład:

o jeśli pacjent ma wymioty, biegunkę lub gorączkę lub nie jest w stanie jeść albo pićo jeśli pacjent przyjmuje leki zwiększające produkcję moczu [leki moczopędne] lub obniżające ciśnienie krwi

o jeśli pacjent ma więcej niż 75 lat.

Możliwe objawy wymienione są w punkcie 4 w podpunkcie „Odwodnienie”. Lekarz możezalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Jardiance do czasu ustąpienia tych objawów,aby zapobiec utracie przez organizm zbyt dużej ilości płynów. Należy zapytać lekarza osposoby zapobiegania odwodnieniu.

 jeśli pacjent ma 85 lub więcej lat, nie powinien rozpoczynać przyjmowania leku Jardiance ze

względu na ograniczone doświadczenie dotyczące leczenia.

 jeśli pacjent ma poważne zakażenie nerek lub dróg moczowych połączone z gorączką. Lekarz

może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Jardiance do czasu wyzdrowienia.

Jeśli u pacjenta wystąpi zespół takich objawów, jak ból, wrażliwość na dotyk, zaczerwienienie lubobrzęk zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a odbytem, zjednoczesną gorączką lub ogólnie złym samopoczuciem, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza.Mogą to być objawy rzadkiego, ale ciężkiego lub nawet zagrażającego życiu zakażenia, zwanegomartwiczym zapaleniem powięzi krocza lub zgorzelą Fourniera, prowadzącego do uszkodzenia tkankipodskórnej. Konieczne jest niezwłoczne rozpoczęcie leczenia zgorzeli Fourniera.

Pielęgnacja stóp

W przypadku wszystkich chorych na cukrzycę ważne jest regularne kontrolowanie stanu stóp orazprzestrzeganie wszelkich zaleceń dotyczących pielęgnacji stóp udzielanych przez lekarza.

Czynność nerek

Przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku i w trakcie jego stosowania należy kontrolować czynnośćnerek.

Stężenie glukozy w moczu

Z uwagi na działanie leku Jardiance, w okresie jego przyjmowania test na zawartość glukozy w moczubędzie mieć wynik dodatni.

Dzieci i młodzież

Lek Jardiance nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważnie badano jego stosowania u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Lek Jardiance a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentaobecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.Należy koniecznie poinformować lekarza:

 jeśli pacjent przyjmuje leki, które zwiększają produkcję moczu (leki moczopędne). Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Jardiance. Możliwe objawy utraty zbyt dużej ilości płynów z organizmu wymienione są w punkcie 4.

 jeśli pacjent przyjmuje inne leki zmniejszające stężenie cukru we krwi, takie jak insulina lub pochodna sulfonylomocznika. Lekarz może zalecić zmniejszenie dawki tych leków, aby zapobiec nadmiernemu zmniejszeniu zawartości cukru we krwi (hipoglikemii).

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje miećdziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie stosowaćleku Jardiance, jeśli pacjentka jest w ciąży. Nie wiadomo, czy lek Jardiance jest szkodliwy dlanienarodzonych dzieci. Nie stosować leku Jardiance, jeśli pacjentka karmi piersią. Nie wiadomo czylek Jardiance przenika do mleka matki.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Produkt Jardiance wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn.

Przyjmowanie tego leku w skojarzeniu z lekami z grupy pochodnych sulfonylomocznika i lub insulinąmoże być przyczyną zbyt dużego zmniejszenia stężenia cukru we krwi (hipoglikemii), co możepowodować takie objawy, jak drżenie, pocenie się i zaburzenia widzenia, co z kolei może wpływać nazdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli pacjent odczuwa zawroty głowypodczas przyjmowania leku Jardiance, nie powinien prowadzić pojazdów ani używać żadnychnarzędzi czy maszyn.

Lek Jardiance zawiera laktozę

Lek Jardiance zawiera laktozę (cukier mleczny). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancjęniektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Lek Jardiance zawiera sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak przyjmować lek Jardiance

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należyzwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Jaką dawkę należy przyjąć

 Zalecana dawka leku Jardiance to jedna tabletka 10 mg raz na dobę. U pacjentów z cukrzycą typu 2 lekarz zdecyduje, kiedy należy zwiększyć dawkę do 25 mg raz na dobę, jeśli będzie to konieczne w celu kontroli stężenia cukru we krwi.

 Lekarz może ograniczyć dawkę do 10 mg raz na dobę, jeżeli pacjent ma choroby nerek. Lekarz przepisze taką dawkę, jaka jest odpowiednia dla danego pacjenta. Nie należy zmieniać przepisanej dawki, chyba że zaleci tak lekarz.

Przyjmowanie tego leku

 Tabletkę należy połknąć w całości, popijając wodą.

 Tabletkę można przyjmować razem z posiłkiem lub osobno.

 Tabletkę można przyjmować o dowolnej porze dnia, jednakże należy starać się przyjmować ją

mniej więcej o tej samej porze. Ułatwia to pamiętanie o przyjęciu kolejnej tabletki.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 lekarz może zalecić stosowanie leku Jardiance razem z innym lekiemprzeciwcukrzycowym. Wszystkie leki należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza, aby uzyskać jaknajlepszy wynik leczenia.

Odpowiednia dieta i ćwiczenia fizyczne ułatwiają organizmowi skuteczniejsze wykorzystanie cukru.Ważne jest, aby pacjent, podczas stosowania leku Jardiance, w dalszym ciągu stosował dietę i programćwiczeń fizycznych zalecony przez lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Jardiance

W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Jardiance należy natychmiast skontaktowaćsię z lekarzem lub zgłosić się do szpitala. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku.

Pominięcie przyjęcia leku Jardiance

Postępowanie w razie pominięcia przyjęcia tabletki zależy od tego, ile czasu zostało do przyjęciakolejnej dawki.

 Jeżeli do przyjęcia kolejnej dawki pozostało 12 godzin lub więcej, należy przyjąć tabletkę Jardiance natychmiast po przypomnieniu sobie. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

 Jeżeli do przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, opuścić pominiętą dawkę.

Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

 Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Jardiance

Nie należy przerywać przyjmowania leku Jardiance bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.U pacjentów z cukrzycą typu 2 po przerwaniu przyjmowania leku Jardiance może się zwiększyćstężenie cukru we krwi.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić siędo lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem, jeśli u pacjentawystąpi którekolwiek z poniższych działań niepożądanych:

Ciężka reakcja alergiczna, obserwowana niezbyt często (może wystąpić u najwyżej 1 na100 pacjentów)

Możliwe objawy ciężkiej reakcji alergicznej mogą obejmować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, co może prowadzić do trudności w oddychaniu lub połykaniu.

Cukrzycowa kwasica ketonowa (rzadko, może wystąpić u najwyżej 1 na 1000 pacjentów) Objawy cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz także punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”):

 zwiększone stężenie „ciał ketonowych” w moczu lub we krwi,  szybka utrata masy ciała,

 nudności lub wymioty,  ból brzucha,

 silne pragnienie,

 szybkie i głębokie oddechy,  splątanie,

 niezwykła senność lub zmęczenie,

 słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapach moczu lub

potu.

Może ona wystąpić niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Lekarz może zdecydować o wstrzymaniulub zaprzestaniu stosowania leku Jardiance.

W razie zauważenia któregokolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy możliwieniezwłocznie powiadomić lekarza:

Zbyt małe stężenie cukru we krwi (hipoglikemia), obserwowane bardzo często (może wystąpić uwięcej niż 1 na 10 pacjentów)

W razie przyjmowania leku Jardiance razem z innym lekiem, który może obniżyć stężenie cukru wekrwi, takim jak pochodna sulfonylomocznika lub insulina, istnieje zwiększone ryzyko wystąpieniazbyt małego stężenia cukru we krwi. Objawy zbyt małego stężenia cukru we krwi mogą obejmować: drżenie, pocenie się, uczucie silnego lęku lub splątania, szybka praca serca, silny głód, ból głowy.

Lekarz poinformuje pacjenta jak leczyć zbyt małe stężenie cukru we krwi i co robić w raziewystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów. W razie wystąpienia objawów małego stężeniacukru we krwi należy zjeść tabletki z glukozą, słodką przekąskę lub wypić sok owocowy. Zmierzyćstężenie cukru we krwi, jeśli to możliwe, i odpocząć.

Zakażenie dróg moczowych, obserwowane często (może wystąpić u najwyżej 1 na 10 pacjentów) Objawy zakażenia dróg moczowych obejmują:

 uczucie pieczenia podczas oddawania moczu,  mętny wygląd moczu,

 ból w okolicy miednicy lub ból w połowie pleców (jeśli zakażenie obejmuje nerki).

Naglące parcie na mocz lub częstsze oddawanie moczu mogą być spowodowane przez mechanizmdziałania leku Jardiance, jednakże mogą to być też objawy zakażenia dróg moczowych. W raziezauważenia nasilenia takich objawów, należy skontaktować się z lekarzem.

Odwodnienie, obserwowane bardzo często (może wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)Objawy odwodnienia nie są swoiste, mogą jednak obejmować: nietypowe pragnienie,

 uczucie oszołomienia lub zawroty głowy po wstaniu, utrata świadomości lub omdlenie.

Inne działania niepożądane występujące podczas stosowania leku Jardiance: Często

 drożdżakowe zakażenie narządów płciowych (pleśniawki), oddawanie większej ilości moczu lub częściej niż zwykle, swędzenie,

 wysypka lub zaczerwienienie skóry – może towarzyszyć temu świąd oraz wypukłe guzki,

sączenie się płynu lub pęcherze,  pragnienie,

 testy krwi mogą wykazać zwiększenie zawartości tłuszczów (cholesterolu) we krwi, zaparcie.

Niezbyt często

 pokrzywka,

 wysiłek lub ból podczas opróżniania pęcherza,

 testy krwi mogą wykazać pogorszenie czynności nerek (stężenie kreatyniny lub mocznika), testy krwi mogą wykazać zwiększenie liczby czerwonych krwinek we krwi (hematokrytu).

Rzadko

 martwicze zapalenie powięzi krocza lub inaczej zgorzel Fourniera, ciężkie zakażenie tkanek miękkich zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a odbytem.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądanemożna zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Jardiance

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze po: EXP i pudełkupo: Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Ten lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że opakowanie zostało uszkodzone lub widoczne są śladyingerencji.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Jardiance

- Substancją czynną leku jest empagliflozyna.

- Każda tabletka zawiera 10 mg lub 25 mg empagliflozyny.

- Pozostałe składniki (substancje pomocnicze) to:

- rdzeń tabletki: laktoza jednowodna (patrz podpunkt „Lek Jardiance zawiera laktozę” na końcu punktu 2), celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, kroskarmeloza sodowa (patrz podpunkt „Lek Jardiance zawiera sód” na końcu punktu 2), koloidalna krzemionka bezwodna, stearynian magnezu.- otoczka tabletki: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), talk, makrogol (400), żelaza tlenek żółty (E172).

Jak wygląda lek Jardiance i co zawiera opakowanie

Jardiance 10 mg tabletki powlekane są okrągłe, bladożółte, wypukłe z obu stron, ze ściętą skośniekrawędzią. Na jednej stronie tabletki wytłoczony jest symbol „S10” a na drugiej logo BoehringerIngelheim. Średnica tabletki wynosi 9,1 mm.

Jardiance 25 mg tabletki powlekane są owalne, bladożółte i wypukłe z obu stron. Na jednej stronietabletki wytłoczony jest symbol „S25” a na drugiej logo Boehringer Ingelheim. Tabletka ma 11,1 mmdługości i 5,6 mm szerokości.

Tabletki Jardiance pakowane są w blistry perforowane z folii PVC/aluminiowej, podzielone napojedyncze dawki. Dostępne wielkości opakowania to 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1,70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

Wytwórca

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.5th km Paiania – MarkopouloKoropi Attiki, 19400Grecja

Rottendorf Pharma GmbHOstenfelder Strasse 51 – 6159320 Ennigerloh

Niemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się domiejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Lietuvos filialas

Tel.: +370 5 2595942

България

Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ -

клон България

Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o.

Tel: +420 234 655 111

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Magyarországi Fióktelepe

Tel.: +36 1 299 89 00

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tlf: +45 39 15 88 88

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland

Boehringer Ingelheim b.v.

Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Lilly Deutschland GmbHTel. +49 (0) 6172 273 2222

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS

Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +43 1 80 105-7870

España

Boehringer Ingelheim España, S.A.

Tel: +34 93 404 51 00

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 699 0 699

Lilly S.A.

Tel: +34 91 663 50 00

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S.

Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal

Boehringer Ingelheim, Portugal, Lda.

Tel: +351 21 313 53 00

Lilly France SAS

Tél: +33 1 55 49 34 34

Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: +351 21 412 66 00

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.

Tel: +385 1 2444 600

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Viena - Sucursala Bucureşti

Tel: +40 21 302 28 00

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Eli Lilly and Company (Ireland) LimitedTel: +353 1 661 4377

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky

Puh/Tel: +358 10 3102 800

Eli Lilly Italia S.p.A.Tel: +39 055 42571

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige

Boehringer Ingelheim AB

Tel: +46 8 721 21 00

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

United Kingdom (Northern Ireland)

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Eli Lilly and Company (Ireland) LimitedTel: +353 1 661 4377

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu